患者半个月来无明显诱因出现发热。口服“头孢类抗生素”，体温仍反复升高，最高达39摄氏度。血常规提示全血细胞减少：白细胞：1.05×109/L，粒细胞0.94×109/L，血红蛋白99g/L，血小板：59×109。4天前患者发热加重，持续高热不退，伴周身乏力，纳差，脾大。1天前患者出现嗜睡，复查血常规：白细胞：0.5×109，粒细胞0.5×109/L，血红蛋白94g/L，血小板：16×109/L。
患者辗转三家医院，全血细胞持续减少（外周血图片参见图3），纤维蛋白原含量也持续走低。病因不明，病情一度危重。入住我院后，经过详细的化验检查发现肝功能异常：谷丙转氨酶277U/L，谷草转氨酶 456U/L,钠离子120.9mmol/L，乳酸脱氢酶1848U/L。患者纤维蛋白原含量持续降低的原因分析路径见图2。
图1 患者持续走低的全血细胞数和纤维蛋白原含量
图2 纤维蛋白原降低原因分析路径
图3 患者外周血涂片情况，三系减低
图4 患者骨髓细胞检查报告与白血病免疫分型报告
而且在患者的骨髓细胞学检查中，还发现巨噬细胞吞噬血细胞现象（即噬血现象）由报告可知患者可能患有一种罕见的疾病：淋巴瘤相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。经我们查阅专家共识与指南HLH的诊断需要符合以下指标中至少5条:
发热
脾大
血常规至少两系减少
血红蛋白＜90g/L
血小板＜100×109/L
中性粒细胞＜1×109/L
高甘油三酯血症和(或)低纤维蛋白原血症:
禁食后甘油三酯＞3mmol/L(＞265mg/dI)
纤维蛋白原＜1.5g/L
骨髓或脾脏或淋巴结发现噬血现象NK细胞活性低或缺乏(特殊实验性检查)
铁蛋白＞500ug/L(＞2000ug/L可能更特异)
可溶性CD25(可溶性工-2受体)＞2400U/ml或者HLH相关基因突变
患者其他指标：血清铁蛋白含量极度增高，甘油三酯也存在病理性增高。至此，患者的各项检查结果均符合该病专家指南共识所列诊断标准。
图5 患者极度增高的铁蛋白含量和甘油三酯含量增高
淋巴瘤相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症！看看这个绕嘴的名字，它到底有着怎么样的来历呢？噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是一种由于各种诱因导致的细胞毒性T细胞和自然杀伤（NK）细胞过度活化，并刺激巨噬细胞活化，分泌大量炎性细胞因子的危重疾病。淋巴瘤就是导致HLH的重要病因之一，发病率随着年龄的增加而增加。HLH在发病机制中的关键步骤涉及NK细胞和细胞毒性T细胞的功能降低。正常情况下，NK细胞和T细胞通过与靶细胞建立“免疫突触”(与神经系统的突触有类似之处，但取缔神经细胞释放的神经递质，NK细胞和细胞毒性T细胞释放的是杀细胞物质)，释放穿孔素(Perforin)和颗粒酶(Granzyme)，在靶细胞上形成孔洞，并最终导致靶细胞死亡。若上述过程进展顺利，则抗原会被清除，进而下调免疫反应的活动度；但若上述两种细胞功能障碍，则抗原在体内难以被清除，则免疫功能的下调便会受阻，持续存在的抗原将产生持续性的免疫系统病态激活，免疫细胞会释放大量的细胞因子，如IFN-γ、TNF-α、IL(如IL-6、IL-10、IL-12和IL-18)，在上述物质产生“细胞因子风暴”对机体造成沉重打击的同时，部分细胞因子会活化巨噬细胞，活化失控的巨噬细胞会吞噬红细胞和淋巴细胞等血细胞，产生所谓的“噬血现象”。
图6上方的细胞为NK细胞，下方的大细胞为受感染细胞，NK细胞通过穿孔素和颗粒酶杀伤靶细胞
HLH临床以持续发热，肝脾肿大，全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴组织发现巨噬细胞吞噬血细胞现象（即噬血现象）为主要特征（见图7）。
图7 巨噬细胞吞噬血细胞现象（摘自《威廉姆斯血液学（第九版）》）
有时被误认为是诊断HLH的必备条件并具有确诊价值。其实在大约1 /3 病人的活检标本中没有噬血现象，与HLH本身病期相关。但是多次骨髓穿刺和活检、淋巴结或者肝脏的活检可能是有帮助的。如果发现噬血现象高度提示HLH，但不是诊断HLH的充分和必要条件。第一次没有发现噬血现象，进行下一次穿刺检查是有必要的。尽管没有单独一项指标足以诊断HLH，但是如果出现血清铁蛋白明显升高，并且同时满足其他四条标准则具有强烈的提示诊断价值。铁蛋白的恢复延迟与预后不佳相关。
图8 患者治疗前后血清铁蛋白的变化情况
淋巴瘤相关的HLH治疗分为两方面，一方面针对HLH的治疗控制，另一面针对淋巴瘤的治疗，达到控制HLH复发的目的。目前广泛应用的标准是HLH-94，也是标准治疗方案。包括地塞米松、依托泊苷，以及鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松。本案例的淋巴瘤诱导HLH患者，推荐在肿瘤特异性治疗之前采用HLH-94方案。HLH一旦得到初步控制，再积极过渡到原发病的治疗（即标准的淋巴瘤化疗），该患者经过HLH标准化治疗，病情已经好转，已于近期出院。另外，有条件的患者可以考虑进行造血干细胞移植。
图9 本案例患者治疗前后主要指标变化情况
HLH是一种进展迅速的高致死性疾病，因此及时发现HLH疑似病例，及时正确地诊断至关重要，病人常常需要接受免疫抑制治疗和化疗。虽然使用免疫抑制来治疗危重病人有违直觉，但是HLH患者需要这个治疗途径去获得造血干细胞移植的机会。
参考文献
1.威廉姆斯血液学（第九版）.
2.淋巴瘤相关噬血细胞综合征诊治中国专家共识.中华医学杂志,2018,98(18):1389-1393.
