年轻结肠直肠癌患者的一般基因检测

结肠直肠癌（CRC）是美国第三大常见癌症，该疾病的中值诊断年龄男性为69岁，女性为72岁。尽管由于筛查的普及CRC的发生率和死亡率已经显著下降，但是由于40%的个体不能使用建议的CRC筛查，所以还有许多工作尚待完成。目前，低于50岁年龄段的青年人群中，CRC的发病率有所上升。遗传癌症综合征与大约5%的CRC病例有关。尽管由于存在遗传易感性的人群在较年轻的年龄更容易发展为CRC，但是因遗传因素患有CRC的年轻人显著少于因遗传因素罹患乳腺癌的年轻人。遗传癌症综合的鉴别非常重要，因为可以通过在较早的年龄段频繁地使用内窥镜监测避免死亡事件的发生。

在这篇文章中，Pearlman及其同僚阐述了他们在诊断为CRC时年龄低于50岁的患者中关于一般基因检测的发现，这一发现得到了俄亥俄州结肠直肠癌预防倡议的确认。该倡议是一个州级项目，目的是通过鉴别具有遗传癌症综合征的个体，普及CRC筛查从而降低CRC相关发病率和死亡率。总共51家参与机构（由俄亥俄州立大学综合癌症中心协调）对所有CRC肿瘤进行了DNA错误配对修复（MMR）缺陷检测（MMR蛋白免疫组织化学或微卫星不稳定型分析），这一方法作为Lynch综合征的筛查方法。此外，使用与高风险或中度风险相关的25基因下一代测序对全部诊断为CRC的年轻个体进行综合种系基因检测。在450名接受种系基因检测的患者中，72名患者（16%）携带与癌症易感性相关基因的突变。最常见的基因诊断为Lynch综合征（8%），其后是家族性腺瘤性息肉病（1.1%），接着是单等位基因和双等位MUTYH基因突变（分别为0.9%和1.1%）。令人惊讶的是，13名患者携带与CRC风险不相关的额外基因的突变如BRCA1/2（6名患者：OMIM113705和600185）、ATM（3名患者：OMIM607585）、CHEK2（1名患者：OMIM600160）。三分之一存在种系突变的患者不符合国家综合癌症网络发布的与这些患者基因突变相关综合征的基因检测标准。

这项严谨的标志性研究证明通过多种医护系统、癌症等级和公共健康机构的多学科合作可以对降低癌症负担的共同目标产生临床影响。不仅如此，该研究证明现有CRC年轻患者的诊断算法和管理方法存在短板。首先，尽管家族史是对个体CRC风险进行分层的主要要素之一，但是仅有五分之一的年轻患者报告了他们的一级亲属患有CRC，所以仅依靠家族史是不完美的。其次，尽管临床标准定义典型与特定基因突变相关的表型，但是外显率和表达性的变异会使不同的遗传癌症综合征产生重叠（例如年轻CRC会在BRCA种系突变）。因此，对应该参考基因评估的个体进行选择的临床算法很可能错失相当大数量的对CRC具有遗传易感性的患者，因为许多患者缺乏“经典”家族史或疾病表型和/或携带与Lynch综合征或家族性腺瘤性息肉病不相关的基因突变。

CRC的一般MMR缺陷肿瘤筛查由于其策略具有可观的效费比已经被广泛接受。因为该策略具有筛查Lynch综合征和治疗癌症的双重目标。在精准医疗时代，肿瘤研究毫无疑问将继续成为肿瘤学护理的重要组成部分，作为鉴别那些很可能对特定治疗方法产生反应的肿瘤的预测标志物（例如避免出现MMR缺陷存在高复发风险的II期CRC病例使用5氟尿嘧啶辅助化疗，在发生转移时，鉴别那些存在可能对免疫疗法产生反应的超突变肿瘤的患者）。此外，肿瘤研究将继续成为预后评估的重要组成部分，将RAS和BRAF检测扩展为CRC标准分子评估的一部分。但是，在种系检测前提出肿瘤检测的要求可能会出现阻碍。目前，许多保险付费人要求CRC患者在申请种系基因检测前出具肿瘤MMR缺陷证明。在此次研究中，接近一半（32/72）的存在种系突变的年轻患者具有MMR肿瘤，六分之一的种系突变涉及典型与CRC风险无关的基因。因此，“标准”的基因诊断检查很大程度上依赖肿瘤检测的结果来区分哪些患者应该接受选定基因的基因检测，28名存在其他基因种系突变患者的检测时会失败。

此次大型人群研究的发现证明多基因检测协作评估CRC患者将增加存在癌症基因易感性个体的诊断率，并丰富了与现有表型相关的知识，进一步提高检测策略的性价比，对癌症患者以及其处于风险中的一级亲属的管理进行指导。五分之一的卵巢癌患者的种系突变的发现促使国家综合癌症网络建议无论其年龄、肿瘤病史或家族史如何，对所有诊断为卵巢癌的患者进行一般基因检测。Pearlman及其同僚在六分之一的CRC患者中发现了种系突变，呼吁对50岁以下诊断为CRC的患者进行综合种系基因检测。鉴别遗传癌症综合征将对癌症的治疗产生重要临床影响，并将促进基因易感性检测，及早对处于风险中的亲属进行癌症筛查。

尽管对年轻CRC患者而言，多基因检测具有许多潜在的益处，但是重要的问题仍然存在。近三分之一年轻的CRC患者中，显著的不确定性变异仍然常见，患者和保健专家仍然不得不面对“不确定”的结果。先前“其他”基因突变与CRC无关，但与这些基因突变相关的CRC风险相对（和绝对）升高是什么？这些信息应该如何影响结肠或结肠外筛查或监测的建议？其他研究小组已经报告了在满足高风险CRC评估标准的患者中发现了BRCA1/2这样的基因突变，并已经开始定义癌症综合征重叠的概念。这些概念是否将扩大现有这些疾病中“典型”的综合表型的定义仍然有待确定。不仅如此，由于大部分年轻CRC患者不存在25种癌症基因的致病突变，是否存在能解释年轻个体CRC发病率上升原因的其他新型癌症基因或基因组合或基因环境的相互作用？我们正在研究的新世界，旨在阐明存在高-中度风险的基因种系变异的功能意义，以及其与暴露和生活方式因素的相互作用机制。在我们能更好地鉴别早期癌症的根源时，我们将处在开发算法的更好的位置，更有效地评估癌症风险，鉴别那些能因专门的癌症预防干预措施受益的个体，这是我们的终极目标。

（参考文献略）

（摘自《JAMA Oncology》，版权归其所有，仅供内部参考）

编译：张凯

审校：王小茜