糖尿病肾病中细胞衰老的病理作用与机制

作者:林瑶 周赛君 刘红岩 张睿 于珮 2022-04-27
作者单位:天津医科大学朱宪彝纪念医院

林瑶,天津医科大学朱宪彝纪念医院,博士研究生,主攻糖尿病肾病方向。参与发表英文文章3篇,授权专利1项,获莙政学者称号,参与完成国自然、天津市卫生局等多项课题研究工作。


于珮,天津医科大学朱宪彝纪念医院血液净化中心科主任,主任医师、教授、博士研究生导师,澳大利亚新南威尔士大学访问学者。长期从事代谢性肾脏病(包括糖尿病肾病、高血压肾病、高尿酸性肾病、高血脂相关性肾病、肥胖相关性肾病等)的发病机制与慢性肾脏病(CKD)的临床防治研究,及终末期肾病(ESRD)肾脏替代的规范化管理。在国内外期刊发表论著80余篇,SCI收录60余篇。兼任中华医学会糖尿病学分会转化与基础研究学组委员、中国病理生理学会内分泌与代谢病委员、中国老年医学会内分泌代谢分会委员、白求恩精神研究会内分泌和糖尿病学分会全科医疗专业委员会副主委等。


糖尿病肾病(Diabetic nephropathy,DN)是糖尿病的一种慢性并发症,其特点是肾小球肥大、蛋白尿、肾小球滤过减少和肾纤维化,进而导致肾功能丧失,是终末期肾病的主要原因[1-4]。DN在世界范围内慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)导致的伤残调整寿命年中占比高达三分之一,并且其发病率呈上升趋势,严重影响人类的健康和生活质量,给社会带来了沉重的负担[5],亟需探索DN的发病机制及其有效治疗方法和靶点。


细胞衰老是指由应激损伤和某些生理过程触发的细胞状态,其特点是具有分泌特征、大分子损伤和代谢改变的长期且通常不可逆的细胞周期停滞[6]。尽管衰老细胞存在复制衰竭,但在细胞形态和表观遗传学方面表现出一系列变化,包括增大和扁平的细胞体、脂褐质颗粒积聚、衰老相关的β-半乳糖苷酶表达增加、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的上调(例如p16INK4A、p21)[7-9]。此外,衰老细胞可以具有产生衰老相关分泌表型(Senescence-associated secretory phenotype,SASP)的分泌特征,包括分泌各种炎性细胞因子、趋化因子、生长因子和细胞外基质重塑因子如白细胞介素1α(IL-1α)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)等[10, 11]。这些严重影响着周围细胞,以致相对较少数量的衰老细胞在多个组织中驱动退行性病变[12]。已有研究证实细胞衰老在动脉粥样硬化、神经退行性疾病、糖尿病等多种疾病的发生发展中发挥重要作用,且亦有研究表明衰竭或患病肾脏中衰老细胞数量会增加并加速疾病进展,因而抑制细胞衰老可能是控制DN发生发展的新思路[13-16]。本文将重点总结和论述细胞衰老在DN致病过程中的作用及相关机制。


一、细胞衰老与DN的关系


细胞衰老表现为有害变化和非功能性分子实体的积累,最终影响细胞和组织功能,导致许多与衰老相关的疾病和退行性疾病。随着身体的衰老,几乎所有器官和系统的所有功能都开始下降,从而出现神经退行性疾病、心血管疾病等退行性疾病[17]。衰老分为两种类型;复制性衰老和应激诱导的过早衰老。复制性衰老是由每次细胞分裂时进行性端粒缩短引起的,最终导致永久性生长停滞,而过早衰老通常由各种因素(例如感染、脂多糖、尿毒症毒素和氧化应激)诱导[18, 19]。它与复制性衰老一样,应激诱导的过早衰老的细胞也表现出细胞肥大、不可逆的细胞周期停滞、双链DNA断裂增加和β-半乳糖苷酶表达增加[18]。两种细胞衰老方式均参与了DN进展过程。在DN的病理状态下,高血糖、脂质代谢紊乱、氧化应激的诱导、慢性持续性炎症等可以协同促进细胞衰老[20]。另外,随着年龄的增长,衰老细胞的数量也会不断增加[21]。衰老细胞的积累可以加速疾病的进展,这可能与细胞衰老导致的肾细胞及其他祖细胞的自我修复能力和再生能力丧失相关[22]。此外,衰老细胞分泌的SASP也是DN发病机制中的重要因素。SASP包含补体蛋白、促纤维化或促凝血因子、类花生酸和促炎细胞因子。这些因子单独或共同作用于不同的肾细胞类型,包括近端小管、足细胞、系膜细胞和内皮细胞。由这些因素驱动的不同肾细胞类型的病理变化包括肾小管间质纤维化、足细胞肥大和足突消失、系膜基质扩张、肾小球硬化和肾小球高血压,这些均促进了DN的恶化[12]。


二、DN中细胞衰老的机制


细胞衰老的机制复杂多样,许多仍未研究清楚,目前的研究结果主要包括端粒缩短、氧化应激、炎症、表观遗传学改变、自噬等机制,这些机制之间相互促进,协同加速细胞衰老,促DN进展。


1. 端粒缩短:端粒是由真核生物染色体末端的 TTAGGG 重复序列的蛋白质和核苷酸组成的复合物,这种专门的结构通过防止染色体末端的融合或损伤来保护遗传信息免受损伤[23]。端粒酶是一种有助于维持染色体长度的酶,除了具有高度增殖能力的细胞,人类大多数细胞中没有端粒酶表达,随着细胞分裂,端粒逐渐缩短,而且随着端粒缩短而发生不可逆的细胞周期停滞,端粒和端粒相关蛋白在衰老过程中起着重要作用,并且端粒缩短加速与衰老相关的代谢和炎症性疾病相关[23]。一项系统评价分析了8项观察性研究及1项临床试验评估端粒长度与CKD之间的关联,研究发现端粒长度与估测的肾小球滤过率(eGFR)存在高度关联,端粒缩短与CKD进展风险增加密切相关,亚组分析显示糖尿病患者中端粒长度缩短与CKD进展的关系更显著(端粒长度每降低0.1个单位的HR为1.16,95% CI:1.01-1.34,p=0.03)[24]。实际上,炎症、氧化应激,高血糖等因素都可以加速端粒缩短,诱发细胞衰老,恶化DN[22]。氧化应激和慢性炎症通过干扰端粒酶活性和端粒合成来加速细胞衰老[18]。在近端肾小管细胞中,高血糖加速端粒缩短可能是由高血糖引起的氧化应激介导的[25]。在肾小球系膜细胞中,高糖通过激活端粒-p53-p21-Rb和JAK/STAT信号通路引起细胞过早衰老[26]。


2. 氧化应激与炎症:氧化应激是DN发病机制中的重要机制。氧化应激的主要参与者是活性氧(ROS)和氮(RNS),统称为RONS。ROS的产生是一个生理过程,中等或低水平的ROS对于许多细胞信号通路、从有机分子中提取能量、免疫防御、细胞分裂和氧化还原反应都很重要。然而,当过量产生或与其他RONS结合时,ROS会对细胞成分产生严重的不利影响[27]。持续的高血糖状态和晚期糖基化终产物(AGEs)的增加以及高血压损伤是氧化应激和随之而来的ROS过量产生的主要原因[28, 29]。氧化应激可以影响许多信号分子和系统,例如转化生长因子-β(TGF-β)、核因子kappa-B(NF-κB)。氧化应激可诱导细胞核和线粒体内的DNA损伤,特别是链断裂和碱基改变,而持续的DNA损伤反应会激活p53及其下游通路,从而诱导细胞周期停滞或细胞凋亡,这是氧化应激诱导细胞衰老的重要机制[30, 31]。具体而言,所有DNA损伤应激源都可能引发永久性DNA损伤反应(DDR),从而导致激活磷脂酰肌醇-3-激酶,随后激活P53及其转录靶点p21CIP1/WAF1,p21CIP1/WAF1抑制细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)介导的视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化,与此同时,应激源激活的p16Ink4a也抑制细胞周期进程,p21CIP1/WAF1和p16Ink4a通过阻止Rb的失活使E2F靶基因的持续抑制,最终导致永久性细胞周期停滞[32]。此外。ROS可使TGF-β1表达增加,促进肾小管上皮细胞的上皮间质转化,这是糖尿病肾脏中肾纤维化的核心环节[33]。


慢性炎症是各种CKD的病理特征,越来越多的研究表明炎症可以加速衰老并引起肾损伤,在DN的发病机制中占有重要地位[34, 35]。NF-κB是基本的转录因子,在DN患者的炎症中起关键作用,在AGEs、血管紧张素II和氧化应激等上游信号的激活下,NF-κB与其抑制剂IκB蛋白解离并转移到细胞核中以调节炎症基因的表达,包括细胞因子、趋化因子和粘附分子,如IL-6、TNF-α和MCP-1[36]。炎症与许多其他细胞衰老机制相互作用,例如氧化应激、DNA损伤和表观遗传学等,贯穿于细胞衰老的多个环节[22]。


3. 表观遗传学改变:表观遗传学是指基因表达和表型的可遗传性改变,而不涉及DNA序列的改变。越来越多的证据表明,表观遗传失调是细胞衰老的重要驱动因素,其中研究较为广泛的主要是DNA甲基化和组蛋白翻译后修饰[37, 38]。这些改变是染色质在转录沉默紧凑结构(异染色质)和活性松弛结构(常染色质)之间动态转换的基础,是协调基因表达的关键表观遗传机制[39]。


(1)DNA甲基化:DNA甲基化主要发生在胞嘧啶-鸟嘌呤(CpG)二核苷酸上,通过DNA甲基转移酶使甲基和胞嘧啶结合。甲基化胞嘧啶通常位于基因的启动子附近,并且与基因表达水平相关,DNA甲基化通常通过招募抑制复合物或阻碍转录因子来抑制基因转录,在转录沉默中起关键作用[40, 41]。有研究显示尿毒症毒素可通过诱导氧化应激影响DNA甲基转移酶的表达,进而通过DNA高甲基化沉默肾保护性抗衰老基因Klotho,加重肾纤维化[42]。全基因组DNA甲基化分析表明,DNA 甲基化与DN患者的肾脏损伤和肾脏炎症密切相关[43]。Chengxiang Qiu等在181名糖尿病患者中分析了397,063个基因组CpG位点的胞嘧啶甲基化水平与六年内eGFR下降的关系,确定了77个位点的甲基化水平与eGFR下降显著相关,其中三个位点与人体肾脏组织纤维化方向一致且有显著的相关性,因而,DNA甲基化水平可能作为DN进展的生物标志物[44]。


(2)组蛋白翻译后修饰:翻译后修饰 (Posttranslational modifications,PTM)是蛋白质组扩增的途径之一,是在DNA转录成RNA并翻译成蛋白质后发生的共价修饰。在蛋白质侧链或骨架上进行一系列特定酶催化修饰的过程称为蛋白质的PTM[45]。核小体是染色质的基本单位,由DNA和包裹的组蛋白组成。染色质组蛋白的PTM参与了DN一系列的病理过程,包括肾纤维化、慢性炎症和某些并发症。组蛋白PTM包含乙酰化、甲基化、泛素化和磷酸化等,其中研究较多的是组蛋白乙酰化和甲基化。组蛋白乙酰化促进基因转录,而组蛋白甲基化促进或抑制基因转录[46]。修饰主要通过组蛋白乙酰转移酶、组蛋白甲基转移酶、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和组蛋白去甲基化酶(HDM)等修饰酶介导。UTX是一种HDM,在DN患者的肾小管和系膜细胞中UTX的表达上调,而UTX过表达促进了棕榈酸诱导的炎症以及增加了DNA 损伤,抑制UTX可以改善糖尿病引起的肾功能障碍、形态异常、炎症、细胞凋亡和 DNA损伤,这可能成为DN的潜在治疗靶点[47]。与之类似,HDAC在DN的发病机制中起了关键作用,HDAC9的沉默可以减轻肾小球硬化、炎性细胞因子释放、足细胞凋亡和肾损伤,尤其是足细胞损伤[48]。另有研究证实DN中HDAC4升高,可通过抑制STAT1信号传导而加剧炎症,加重足细胞损伤[49]。目前发现了新型纳米复合物靶向沉默HDAC4基因,在体内实验中抑制肾纤维化进展[50]。总而言之,组蛋白PTM作为DN的潜在治疗靶点具有广阔前景。


4. Klotho:Klotho是一种衰老抑制基因,其编码的Klotho蛋白有两种形式,一种是膜结合形式,一种是可溶性循环形式。Klotho被认为是一种具有多效性功能的抗衰老蛋白,主要在近端和远端肾小管细胞中表达。Klotho被证明可以使小鼠寿命延长30%,并保护它们免受许多疾病的侵害,尤其是对肾脏发挥重要保护作用[51]。Klotho的保护作用体现在抗炎、抑制氧化应激、抗纤维化等方面。Klotho可以刺激抗炎因子的产生,在长期用脂多糖诱导免疫衰老样表型的单核细胞中,Klotho介导的JAK2/STAT3信号轴的激活引起白细胞介素-10(IL-10)分泌的上调,IL-10也称为细胞因子合成抑制因子,可抑制许多促炎细胞因子的表达[52]。此外,Klotho可以负向调节NF-κB相关炎症蛋白的产生,跨膜和可溶性Klotho均可特异性阻断Ser536处的RelA磷酸化及其随后募集到多种细胞因子的NF-κB依赖性启动子,从而抑制这些促炎分子的产生并保护肾组织免受炎症相关损伤[53]。Klotho还可以减少肾脏白细胞浸润、肾损伤[54]。除了抗炎作用,Klotho通过抑制各种信号通路(包括胰岛素样生长因子1、蛋白激酶1/2和p38丝裂原活化蛋白激酶)来降低高血糖诱导的氧化应激,从而减少足细胞损伤[55]。Klotho在减轻DN的肾纤维化方面也有一定作用。Klotho通过抑制高糖诱导的人肾小球系膜细胞中的TGF-β1/Smad3信号传导来抑制早期生长反应因子1,从而抑制肾纤维化[56],还可以通过ERK1/2信号通路抑制早期生长反应因子1,在DN进展中预防上皮间质转化[57]。最新的研究显示,Klotho可通过AMPK和ERK通路改善肾小管细胞自噬,发挥肾脏保护作用[58]。总而言之,Klotho参与了多种抗衰老途径以延缓DN的进展。


Klotho的表达减少是DN的共同特征,并且可以在疾病的早期阶段看到,这种缺乏可能与加速衰老、细胞衰老、血管钙化、氧化应激和肾纤维化相关[22, 59]。Klotho的缺失可能与多种机制有关,例如Klotho基因的高甲基化[60]、NF-κB诱导的Klotho基因水平下降[61]。有研究表明血清Klotho水平随着年龄的增长而显著下降,并且与CKD的阶段无关,Klotho也许可作为独立于肾功能的衰老生物标志物[62]。


5. SIRT1:Sirtuins(SIRT)是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)+依赖性III类HDAC家族,它使用辅酶NAD+使组蛋白和非组蛋白中的赖氨酸残基脱乙酰化。由于它们能够对各种细胞底物进行翻译后修饰,Sirtuins 对许多生物过程至关重要,包括增殖、DNA修复、线粒体能量稳态和抗氧化活性[63]。目前已发现七种不同的Sirtuins蛋白,其中表达最广泛和研究最深入是SIRT1。肾脏中,SIRT1在肾小管细胞和足细胞上广泛表达,主要存在于细胞核中,也可在细胞质中[64]。越来越多的证据表明,SIRT1在DN的发病机制中起着至关重要的作用。SIRT1可以通过抑制肾脏炎症、抗肾纤维化,降低线粒体氧化应激和细胞凋亡,提供对DN的保护作用[65]。SIRT1也参与了细胞衰老过程,这里主要介绍 SIRT1参与细胞衰老的机制,详述如下:


(1)p53途径。p53是一种肿瘤抑制基因,在DNA 损伤条件下被激活并诱导细胞周期停滞或细胞凋亡,乙酰化的p53促进凋亡基因p21和Bax的转录,SIRT1使p53去乙酰化以抑制p53的转录活性,SIRT1/p53通路既可以调节细胞衰老,还可以调节细胞凋亡[17]。有研究显示,SIRT1可以通过抑制p53活性拮抗氧化应激诱发的过早衰老,阻止内皮细胞的细胞衰老[66]。二甲双胍可减轻高糖诱导的SIRT1表达降低,进而通过调节下游靶点p53/p21和FoxO1,保护内皮细胞免受高糖诱导的过早衰老[67]。


(2)NF-κB途径。NF-κB是控制炎症相关基因表达的转录因子,在炎症反应的多方面调节中发挥关键作用。NF-κB激活的典型途径涉及p65和p50亚基,SIRT1可以使NF-κB的p65亚基去乙酰化并抑制NF-κB促炎信号传导和下游产生的炎症因子,进而抑制炎症反应[68]。目前有研究发现hnRNP A1-SIRT1-NF-κB通路调节细胞衰老及SASP表达,RNA结合蛋白hnRNP A1是SIRT1的转录后调节因子,通过上调SIRT表达以使 NF-κB去乙酰化,减弱其转录活性及其诱导的IL-6/IL-8,从而延缓复制性细胞衰老及致癌基因诱导的细胞衰老[69]。反之,SIRT1的降低会增加NF-κB乙酰化水平,促进IL-6/IL-8表达和分泌,从而触发自分泌途径中NF-κB和SASP之间的正反馈回路,加速细胞衰老。


(3)FoxO途径。FoxO属于Forkhead转录因子家族,具有保守的DNA结合结构域,目前已确定有四种: FoxO1、FoxO3a、FoxO4和FoxO6,FoxO的表达和活性受到翻译后修饰的严格控制,这些修饰影响FoxO稳定性、亚细胞定位和转录活性[70]。SIRT1可以通过FoxO去乙酰化进而改变FoxO靶基因的转录活性。FoxO1是最具代表性的成员,参与调节了众多细胞活动,例如代谢、增殖、氧化还原、抗压性、炎症、衰老和细胞凋亡[71]。研究显示高糖可以诱导SIRT1减少,使FoxO1的乙酰化增多,进而导致FOXO1的DNA结合亲和力降低和抗氧化靶基因表达降低,FOXO1介导的氧化应激增加,加速肾小管和视网膜血管内皮细胞的细胞衰老,在动物试验中也得到了证实[72]。还有研究证实在人成纤维细胞中SIRT1通过FOXO1去乙酰化,使Rab7表达增加,诱导和激活自噬,形成了SIRT1-FOXO1-自噬轴减少细胞衰老[73]。


6. 自噬:自噬是生长、发育和衰老过程中的细胞内降解和循环系统,具有多种生理和病理生理作用。自噬在细胞中主要有两个作用:(1)在营养缺乏的条件下自我消化,实现能量的再利用。(2)降解受损或过量的细胞器和大分子,参与细胞内清除或蛋白质/细胞器的质量控制,通过自噬消除细胞质内容物非常重要,自噬缺陷会导致各种细胞功能障碍[74]。细胞衰老和自噬通常会导致多种退化过程,包括氧化应激、DNA损伤、端粒缩短和致癌应激,两者之间互相关联,在人类疾病中发挥重要作用,例如衰老、肾衰竭、神经退行性疾病和癌症[75]。自噬与肾脏生理、肾脏衰老和多种肾脏疾病有关,并在各种动物模型中发挥肾脏保护作用。临床数据显示DN患者中自噬生物标志物Beclin-1的血清水平较低,且与DN阶段、蛋白尿的程度相关,自噬机制参与了DN的进展[76]。在DN小鼠模型中,CO可以通过解离Beclin-1-Bcl-2复合物来抑制DN小鼠的自噬功能障碍,减轻细胞衰老,其中可能归因于SASP的降解[77]。DN中自噬与细胞衰老的机制仍需进一步研究。如前文所述,AGEs是DN中细胞衰老的重要诱因,也是DN进展的重要因素。有研究显示,系膜细胞中AGEs的积累使晚期糖基化终产物受体(RACE)升高,RAGE是STAT5信号传导的上游调节剂,进一步使STAT5水平升高,STAT5的激活可以抑制自噬增加细胞衰老,形成了RACE/STAT5/自噬轴调节细胞衰老[78]。另有研究显示,在脂多糖诱发的肺上皮细胞衰老的模型中,ATG5表达降低可以降低自噬水平,促进细胞衰老,而二甲双胍通过增加ATG5表达和增强自噬水平来减轻脂多糖诱导的细胞衰老[79]。


三、小结与分析


细胞衰老在DN的进展中起着至关重要的作用,将细胞衰老作为DN治疗的靶点前景广阔、意义深远,然而,目前的研究现状仍未满足临床需求,目前所发现的机制多种多样、相互影响,共同促进DN中的细胞衰老,还有些机制仍未完全了解,需要继续挖掘,为DN的细胞衰老方面的治疗提供理论支持。


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