结直肠癌肿瘤标志物联合检测在临床诊疗中的意义
万鹏，郑州安图生物工程股份有限公司研发工程师，主要负责结直肠癌和胰腺癌相关肿瘤标志物的研究和试剂开发。
结直肠癌是影响人类健康和生存质量的疾病，其生活方式和饮食不规律是诱发结直肠癌的危险因素之一。目前，结直肠癌的发病率呈上升趋势。国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer）统计的数据显示，2020年结直肠癌在全球范围内发病率占所有癌症的10%，排名第三；所有因癌症死亡的人数中，结直肠癌占9.4%，排名第二。在我国，由于生活习惯及饮食结构的变化，结直肠癌的发病率也有逐年上升的趋势[1]。致结直肠癌死亡的主要原因为确诊时多已是中晚期；早期结直肠癌患者5年生存率约为90%，而中晚期5年生存率下降为5%~10%[2-3]。因此，结直肠癌的早期筛查和诊断对提升患者的生存率具有重要意义。目前常用的筛查方法有影像学检查、粪便检测、内镜检查和肿瘤标志物检测。从特异性、经济性、安全性以及患者的依从性来看，肿瘤标志物的检测接受度更高，是结直肠癌筛查的重要手段之一[4]。
一、结直肠癌常用的肿瘤标志物检测与注意事项
1. 癌胚抗原（CEA）：是最早已知的肿瘤标志物之一，被广泛应用于结直肠癌患者；CEA由胚胎发育过程中的胃肠道细胞产生，出生后浓度明显下降，健康成人血液中CEA浓度较低，CEA增高常见于结肠癌、直肠癌、肺癌和胃癌，特别是结直肠癌，检测时结直肠癌组织和患者的血清或血浆中能够到CEA升高[5]。CEA虽然不是结直肠癌特异性肿瘤标志物，但CEA联合CA242、CA19-9对结直肠癌的早期诊断、恶性程度以及预后的评估有重要的临床应用价值。
根据“欧洲肿瘤组织标记指南”中指出，术前血清CEA水平是结直肠癌预后的独立因子。手术前CEA水平升高的患者，术后CEA水平下降预示着手术效果明显[6]；当CEA水平升高时，意味着术后有残存的肿瘤复发，通过CEA检测结合放射学检查可提高手术切除率，改善患者的预后。
注意事项：在一些良性疾病中血液中CEA水平也会升高，如心血管疾病、糖尿病及其他胃肠良性疾病，吸烟人群也会出现CEA水平轻度升高的现象。
2. 糖类抗原CA19-9：CEA不升高的结直肠癌患者，CA19-9也可作为一种监测标志物[7]。血清CA19-9水平升高通常与各种胃肠道恶性疾病有关，如胰腺癌、结直肠癌、胃癌、肝细胞癌和胆管细胞癌。单独的肿瘤标志物的检测不能用于结直肠癌的早期诊断。CA19-9联合CEA和CA242可提升对结直肠癌的检出率。研究结果显示，CA19-9可作为一个独立的预后预测因子[8]，术前CA19-9水平升高与结直肠癌患者预后不良有关[9]。
注意事项：约有6%人群的Lewis抗原阴性，这类人群由于缺乏CA19-9反应性决定簇，即便存在恶性肿瘤，血清中CA19-9水平也不会升高。另外，某些良性疾病（如肝胆疾病和妇科疾病等）也会引起CA19-9升高；如果CA242阴性，可以在一定程度上提示CA19-9升高可能是良性病引起的。
3. 糖类抗原CA50：CA50是一种糖脂抗原，以唾液酸脂和唾液酸糖蛋白为主，是一种非器官特异性的广谱肿瘤标志物，常用于各种肿瘤的辅助诊断和进展监测。CA50水平升高可见于多种恶性肿瘤，如胰腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、胆囊癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌及乳腺癌等，尤其是胰腺癌患者升高明显[10]。CA50和CA19-9具有高度的共表达性，同时CA50是一种独特的缺乏岩藻糖残基唾液酸化的Lewis 抗原，CA50的检测可以弥补CA19-9在路易斯抗原阴性人群中的漏检，因此，CA50的血清检测常用于预测预后和术后监测，尤其是在血清CA19-9水平正常的胃肠癌患者中。
注意事项：溃疡性结肠炎、肝硬化、肝良性病、良性阻塞性黄疸、胆道良性病、淋巴瘤、黑色素瘤、自身免疫性疾病等也存在CA50升高的现象。不能仅从CA50的检测结果进行肿瘤诊断，而应结合患者的临床体征、病史以及其他检测结果等综合判断。
4. 糖类抗原CA242：CA242是消化道肿瘤标志物之一，其血清水平的升高往往预示着可能存在消化道恶性肿瘤，如结直肠癌、胰腺癌及胃癌等。CA242联合CEA和CA19-9检测可提高大肠癌诊断的敏感度, 有助于判断淋巴结转移、肿瘤侵袭程度及临床分期，对于临床治疗,具有一定的指导意义[11]。在预后方面CA242与CEA各有优劣，肺转移的患者CA242比CEA更敏感，而CEA在肝转移和局部复发方面优于CA242，两者均可用于结直肠癌预后的监测[12]。
注意事项：少数消化道良性疾病的患者血清CA242水平也有升高的现象。
二、结直肠癌肿瘤标志物临床应用指南推荐
“中国结直肠癌诊疗规范”和“中国恶性肿瘤整合诊治指南-结肠癌部分”中在实验室检查方面均提到结直肠癌患者在诊断、治疗前、评价疗效、随访时必须检测外周血CEA和CA19-9（图1）；对有肝转移的患者建议检测甲胎蛋白（AFP）；疑有腹膜或卵巢转移的患者建议检测CA125[13]。“美国临床生化科学院检验医学实践指南（NACB）在“睾丸、前列腺、结直肠、乳腺及卵巢癌肿瘤标志物的应用”中提到，对于结直肠癌患者，术前CEA浓度结合其他因素可以指导制定手术治疗方案。CEA可以用于根治性切除术后监测，确认是否有无复发和转移，CA242可以作为CEA的补充，同时术前CA242浓度可用于结直肠癌患者预后评估[14]。
注：1）PET-CT不常规推荐
图1. 中国结直肠癌诊疗规范（2020年版）[15]结直肠癌的诊断流程
三、肿瘤标志物联合检测对结直肠癌患者的意义
CEA、CA19-9、CA242和CA50等肿瘤标志物对于结直肠癌的诊断，预后评价及预后监测有着重要意义，可弥补影像学检查、粪便检测、内镜检查的不足。可以辅助评价治疗效果、判断预后及治疗方案的制定。肿瘤标志物的联合检测能够更好的满足临床上的需求，不只是结直肠癌，其他癌症，如肺癌、乳腺癌、胃癌等均可使用相关的肿瘤标志物进行联检。
现代的肿瘤标志物检测方法方便、快捷，特异性高，更安全，对患者的侵袭性小，依从性高，一管血清可以实现对多种肿瘤标志物的检测，肿瘤标志物的联合检测和动态监测，是结直肠诊疗的重要检测手段。
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