肿瘤学临床实践指南 (NCCN指南) 结肠癌
2017年第二版
一、概述
结直肠癌是美国第四大最常见的癌症，且是因癌症死亡的第二大原因。在2016年，估计将会有95270例新发结肠癌病例，且约39220例直肠癌病例将会发生。在同一年，估计有总计49190人死于结肠癌和直肠癌。尽管这些人数众多，结肠癌和直肠癌的发病率从1976年的每10万人中60.5人下降为2005年的46.4人。事实上，从2003年到2012年，结直肠癌的发病率每年下降约3%。疾病预防控制中心（CDC）报告2011年的结直肠癌发病率为每10万人中40.0人。此外，从1990年至2007年，结直肠癌死亡率下降了近35%，目前死亡率比峰值下降了约50%。这些大肠癌的发病率和死亡率的改善，被认为是癌症预防、通过筛查及早诊断和更好治疗方式的结果。
虽然总体结直肠癌发生率有所改善，但是SEER结直肠癌登记处的回顾性队列研究发现年龄在50岁及以下患者的发病率在不断增加。估计到2030年，20-34岁患者的结肠癌和直肠癌发病率将分别增加90.0%和124.2%。导致这一趋势的原因尚不清楚。
二、风险评估
大约20%的结肠癌病例是家族性聚集，初诊为大肠腺瘤或侵入性结直肠癌的患者的一级亲属患结直肠癌的风险增加。结直肠癌遗传易感性，包括明确的遗传综合征，如Lynch综合征（也称为遗传性非息肉性结直肠癌）和家族性腺瘤性息肉。因此，建议所有结肠癌患者查询其家族史，并考虑风险评估，详见《NCCN结直肠癌筛查指南》（可浏览www.NCCN.org）。近期一项随机对照试验结果表明大多数没有结直肠癌病史但是有一位一级亲属在50岁以前被诊断为结直肠癌或两位一级亲属在任何年龄段被诊断为结直肠癌的个体，可以每6年以结肠镜检查进行安全筛查。
结直肠癌其他风险因素
公认为患炎性肠疾病（即溃疡性结肠炎、克罗恩病）的个体患结直肠癌的风险增加、其他可能的罹患结直肠癌风险因素包括吸烟、食用红肉和加工肉类、饮酒、糖尿病、体力活动水平低、代谢综合征和肥胖病/高体重指数（BMI）。事实上，在接近35万人的EPIC队列研究中，那些坚持5个健康生活方式因素（健康体重、体力活动、不吸烟、节制饮酒、健康饮食）的人，与坚持≤1个健康因素的人相比，罹患结直肠癌的危害比（HR）是0.63（95%CI，0.54-0.74）。其他大型研究也认为坚持健康的生活方式能够减少结直肠癌的风险。
一些数据表明，食用乳品可能会降低罹患结直肠癌的风险。然而，最近的15个队列研究（>90万名受试者；>5200结直肠癌病例）系统回顾和荟萃分析只发现男性罹患结肠癌的风险和食用非发酵牛奶之间有关联。没有发现男性罹患直肠癌或女性罹患结肠癌或直肠癌的关联，任何性别罹患任何癌症与食用固体奶酪或发酵牛奶没有关联。大型队列研究和荟萃分析表明其它饮食因素也可能降低结直肠癌的风险，包括食用鱼类和豆类。此外，使用阿司匹林或非甾体抗炎药（NSAIDs）也可能降低结直肠癌的风险。
此外，一些数据表明，吸烟、代谢综合征、肥胖和食用红肉/加工肉类与不良预后有关联。相反，诊断后食用鱼类可能与更好的预后有关联。结直肠癌家族史增加风险，但同时会改善预后。食用乳品对确诊结直肠癌后预后的效果数据是相互矛盾的。
糖尿病与结直肠癌之间的关系是复杂的。虽然糖尿病和使用胰岛素可能增加罹患结直肠癌的风险，使用二甲双胍治疗似乎降低风险，至少在女性如此。一项小型随机研究结果表明，先前做过结直肠腺瘤或息肉切除术的非糖尿病患者使用1年的低剂量二甲双胍可减少后续腺瘤或息肉的可能性。此外，虽然有糖尿病的结直肠癌患者似乎比没有糖尿病的患者预后较差，但使用二甲双胍治疗结直肠癌患者似乎存在生存期获益。但是，至于二甲双胍对结直肠癌发病率和死亡率的影响数据并不完全一致，有些研究提示没有影响。
三、分期
结肠癌分期的依据是TNM（肿瘤、淋巴结、转移）系统。TNM分类反映直肠癌和结肠癌存在很相似的生存结局。因此，这些疾病共享相同的分期系统。
第8版的AJCC分期手册于2016年发布，2018年1月1日实施。在该版本中，T1肿瘤累及黏膜下层；T2肿瘤穿透黏膜下层进入固有肌层；T3肿瘤穿透固有肌层；T4a肿瘤直接穿透至腹膜脏层；T4b肿瘤直接侵袭或附着于其它器官或结果。结肠癌分期的T成分在预测中非常重要，因为分析表明T4、N0肿瘤患者比T1-2、N1-2肿瘤患者的生存率低。此外，对1992年至2004年列入SEER结肠癌数据库的109953例侵袭性结肠癌患者的分析显示，与T4b肿瘤淋巴结阴性的患者相比（58.4%），T4a肿瘤淋巴结阴性患者的相对5年生存率（即按年龄有关的发病率进行校正的5年生存率）相当高（79.6%）。
区域淋巴结分类包括N1a（1个阳性淋巴结）；N1b（2-3个阳性淋巴结），N2a（4-6个阳性淋巴结）；和N2b（7个或更多阳性淋巴结）。另外，无区域淋巴结转移（即卫星肿瘤结节）的浆膜下、肠系膜、或无腹膜覆盖结肠或直肠周围组织中的肿瘤种植已被分类为N1c。在每个T分期内，生存率与N分期（N0、N1a、N1b、N2a和N2b）呈负相关。
在转移仅限于一个部位/实体器官（包括原发肿瘤区域引流区以外的淋巴结）时转移性疾病被归类为M1a。M1b是指多处远端转移或实体器官转移，排除腹膜种植转移。第8版的AJCC癌症分期手册包括M1c分类，有或无脏器血源性转移的腹膜种植转移。腹膜种植转移患者与没有腹膜受累的患者相比无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）更短。
四、病理评估原则
KRAS、NRAS和BRAF突变检测
所有患者转移性结直肠癌的患者应该进行肿瘤组织基因分型，以检测RAS突变（KRAS和NRAS）和BRAF突变。具有已知的KRAS基因突变（外显子2或非外显子2）或NRAS突变的患者不应接受西妥昔单抗或帕尼单抗的治疗。BRAF V600E突变极不可能对帕尼单抗或西妥昔单抗有反应。
KRAS、NRAS和BRAF突变检测应在依照1988年临床实验室改进修正案（CLIA-88）认证为符合执行高复杂性临床实验室（分子病理学）检测资格的实验室中进行。
可以在福尔马林固定、石蜡包埋的组织进行检测。可以在原发性结直肠癌组织和/或转移灶上执行检测，因为参考文献表明，两种类型的样品中的KRAS、NRAS和BRAF突变相似。
微卫星不稳定性（MSI）或错配修复（MMR）检测
建议具有结肠癌或直肠癌病史的所有患者执行通用MMR或MSI检
测。参见《NCCN遗传/家族性高风险评估指南：结直肠》
不存在MLH1但存在BRAF V600E突变可排除Lynch综合征的诊断。
II期MSI-H患者可能预后良好，不受益于5-FU辅助治疗。
MMR或MSI检测只能在CLIA批准的实验室中进行。
五、结肠癌和直肠癌的分子分类
结直肠癌是一种异质性疾病。一个国际联盟近期报告了一种分子分类，定义了四种不同的亚型：CMS1型（MSI免疫），表现为超突变、微卫星不稳定（见上文的微卫星不稳定性）及强烈的免疫激活；CMS2型（典型），表现为上皮性肿瘤、染色体不稳定及显著的WNT和MYC信号通路激活；CMS3型（代谢型），表现为上皮性肿瘤、明显的代谢失调；CMS4型（间充质型），表现为转化生长因子β信号通路的显著激活、基质浸润和血管生成。但是，这一分类尚未推荐用于临床实践。
（一）多基因检测
已经开发了一些多基因检测，希望提供预后和预测信息，以帮助在II期或III期结肠癌患者使用辅助治疗的决策。
Oncotype DX结肠癌检测量化7个复发风险基因和5个参考基因的表达作为复发的低、中或高可能性的预后分类。QUASAR和国家外科辅助乳房及胃肠项目（NSABP）C-07试验的II期和III期结肠癌患者临床验证表明，复发率评分是II期和III期结肠癌的复发率、DFS和OS的预后因素，但是不能预测辅助治疗获益。对于低、中和高复发率风险群体，3年复发率分别为12%、18%和22%。多因素分析表明，复发率评分与TNM分期、MMR状态、肿瘤分级、以及II期和III期疾病中评估的淋巴结数目的独立复发率相关。在最近前瞻性设计的研究发现类似的结果，该研究使用Oncotype DX结肠癌检测检验复发率评分之间的相关性和CALGB 9581试验（II期疾病）中的患者复发的风险。在NSABP C-07试验的患者中进行另一项前瞻性设计的临床验证研究发现，检测结果与复发率、DFS和OS相关。本研究还发现了一些证明表明，复发率评分较高的患者可能从奥沙利铂获得更多绝对获益，虽然作者指出，复发率评分不是奥沙利铂疗效的预测因素，它不能确定谁会或谁不会从奥沙利铂治疗中获益。另一项研究验证了只进行手术治疗的II/III期结肠癌患者的复发率评分。
ColoPrint量化18个基因表达，作为低与高复发风险的预后分类。在一组206例I至III期结直肠癌患者中，对于划分为低和高风险的患者，5年无复发生存率分别为87.6%（95% CI，81.5%-93.7%）和67.2%（95% CI，55.4%-79.0%）。尤其是在II期疾病患者中，高风险和低风险组之间的复发率HR为3.34（P=0.017）。此检测在416例II期疾病患者进一步验证，其中301名患者作为T3/MSS子集评估。在T3/MSS子集中，分类为低风险和高风险的患者5年复发风险（直到第一次复发事件或死于癌症）分别为22.4%和9.9%（HR，2.41；P=0.005）。正如Oncotype DX结肠癌检测，ColoPrint确定的复发风险与其他风险因素无关，包括T分期、穿孔、评估的淋巴结数目和肿瘤等级。一项前瞻性试验正进一步验证此检测预测II期结肠癌患者3年复发率的能力（NCT00903565）。
ColDx是使用634个探针的微阵列多基因检测，以确定II期结肠癌复发风险高的患者。在144个样本的独立验证集中，高风险疾病患者的复发率HR为2.53（95% CI，1.54-4.15；P<0.001），癌症相关死亡的HR为2.21（95% CI，1.22-3.97；P=0.0084）。对C9581试验的患者队列研究发现，通过ColDx确定为高风险的II期结肠癌患者与确定为低风险的患者相比无复发间期更短（多因素HR，2.13；95% CI，1.3-3.5；P<0.01）。类似于此处所描述的其他检测，通过ColDx确定的复发风险与其他风险因素无关。
总之，这些测试的信息可以先于其他风险因素提示复发风险，但专家组质疑其增加的价值。此外，在化疗对任何可用的多基因分析的潜在获益方面没有预测价值的证据。专家组认为，尚无足够的数据推荐使用多基因检测来确定辅助治疗。
（二）KRAS、NRAS和BRAF状态的作用
已有报道称EGFR的受体在49%-82%的结直肠肿瘤过表达。结直肠肿瘤细胞EGFR检测在确定西妥昔单抗或帕尼单抗导致缓解的可能性方面没有有效的预测价值。BOND研究的数据表明，结直肠肿瘤细胞EGFR免疫组化染色的强度与西妥昔单抗缓解率不相关。对于帕尼单抗，也得出了类似的结论。因此，不推荐常规EGFR检测，也不应根据EGFR检测结果对患者考虑或排除西妥昔单抗或帕尼单抗治疗。
西妥昔单抗和帕尼单抗是针对EGFR的单克隆抗体，抑制其下游信号通路，但采用免疫组化（IHC）检测的EGFR状态不能预测治疗效果。此外，西妥昔单抗和帕尼单抗仅对约10%至20%的结直肠癌患者有效。RAS/RAF/MAPK通路是在EGFR下游；该通路的组分突变正在研究中，以寻找这些疗法的疗效的预测标记物。
相当多的文献已经表明，KRAS基因的外显子2的12或13密码子存在突变的肿瘤，对西妥昔单抗或帕尼单抗治疗基本不敏感（参见下文的KRAS外显子2突变）。最近的证据显示，外显子2之外的KRAS突变和NRAS中的突变也能预测，使用西妥昔单抗和帕尼单抗无法获益（参见下文的NRAS和其他KRAS突变）。
因此，专家组强烈建议对所有转移性结直肠癌患者进行肿瘤组织KRAS/NRAS基因分型（无论是原发肿瘤或转移）。不应使用西妥昔单抗或帕尼单抗，无论单用或是联合其他抗癌药物，治疗已知有KRAS或NRAS突变的患者，因为他们几乎没有获益的可能性，而且患者不仅承受毒性，相关费用也属浪费。这点暗示，在整个指南中，涉及西妥昔单抗或帕尼单抗的NCCN建议仅与有KRAS/NRAS野生型基因表征的疾病患者有关。ASCO发布了对转移性结直肠癌患者进行扩展RAS检测的临时临床意见更新，与NCCN专家组的建议一致。
专家组强烈建议对所有转移性结直肠癌患者在确诊IV期疾病时进行肿瘤组织（无论是原发肿瘤或转移）的基因分型，以检查RAS（KRAS外显子2和非外显子2；NRAS）和BRAF。在这一点上，KRAS/NRAS检测的建议，并不意味着以表示在第一线治疗中方案选择相关的偏好。相反，及早确立KRAS/NRAS状态对于连续治疗计划是恰当的，从而可以通过非时间敏感的方式来获得信息，而且患者和医护人员可以讨论KRAS/NRAS突变（如果存在）的影响，而其他的治疗选择仍然存在。需要注意的是，因为抗-EGFR药物对I、II或III期的疾病诊疗没有作用，不建议在这些早期阶段进行KRAS/NRAS结直肠癌的基因分型。
KRAS突变是结直肠癌形成中的早期事件，因此原发肿瘤和转移突变状态之间存在很紧密的联系。因此，可以对原发肿瘤或转移的存档标本进行KRAS/NRAS基因分型。不应仅仅为KRAS/NRAS基因分型的目的进行新鲜活检，除非得不到原发肿瘤或转移的存档标本。
专家组建议，只能在依照1988年临床实验室改进修正案（CLIA-88）认证可开展高度复杂的分子病理学测试的实验室进行KRAS、NRAS和BRAF基因检测。没有具体的检测方法建议。
KRAS外显子2突变：约40%结直肠癌的特征是在KRAS基因编码区的外显子2的密码子12和13中存在突变。相当多的文献已经表明，这些KRAS外显子2突变可以预测对西妥昔单抗或帕尼单抗治疗缺乏缓解，而且西妥昔单抗和帕尼单抗的FDA标签明确指出，不推荐将这些药物用于治疗具有这些突变特点的结直肠癌。至于KRAS突变的预后价值，结果不一。在Alliance N0147试验中，KRAS外显子2突变患者比没有这些突变的患者DFS更短。然而，目前不推荐该试验用于预后原因。
De Roock等人最近的一项回顾性研究提出KRAS密码子13突变（G13D）可能不是无缓解的绝对预测的可能性。另一项回顾性研究显示了类似的结果。然而，更新的针对3项随机对照III期临床试验的回顾性分析得出的结论是，有KRAS G13D突变的患者不太可能对帕尼单抗治疗有反应。一项前瞻性II期单组试验评估了12例肿瘤包含KRAS G13D突变的难治转移性结直肠癌患者从西妥昔单抗单药治疗中的获益。没有达到4月无进展率的主要终点（25%），也没有看到缓解。AGITG II期ICE CREAM试验的初步结果也没有看到KRAS G13D突变患者从西妥昔单抗单药治疗中获益。然而，使用伊立替康加西妥昔单抗治疗9%的伊立替康难治人群获得部分缓解。专家组认为有任何已知KRAS突变包括G13D的患者，都不应使用西妥昔单抗或帕尼单抗治疗。
NRAS和其他KRAS突变：在AGITG MAX研究中，10%的野生型KRAS外显子2患者存在KRAS外显子3或4或NRAS外显子2、3和4的突变。PRIME试验中没有KRAS外显子2突变的641例患者有17%被发现有KRAS外显子3和4的突变或NRAS外显子2、3和4的突变。一项对PRIME数据的预定义回顾性亚组分析显示，在存在任何KRAS或NRAS突变的患者中，接受单用FOLFOX患者比接受帕尼单抗加FOLFOX的PFS（HR，1.31；95%CI，1.07-1.60；P=0.008）和OS下降（HR，1.21；95%CI，1.01-1.45；P=0.04）。这些结果表明，帕尼单抗不能使存在KRAS或NRAS突变的患者获益，甚至可能对这些患者产生不利影响。
FIRE-3试验的最新分析（在下文的西妥昔单抗或帕尼单抗对比贝伐珠单抗用于一线治疗中讨论）最近发表。当考虑所有RAS（KRAS/NRAS）突变时，接受FOLFIRI加西妥昔单抗的RAS突变肿瘤患者的PFS比接受FOLFIRI加贝伐珠单抗的RAS突变肿瘤患者显著较差（6.1个月对比12.2个月；P=0.004）。另一方面，对存在KRAS/NRAS野生型肿瘤的患者，两种方案的PFS没有区别（10.4个月对比10.2个月；P=0.54）。这一结果表明，西妥昔单抗可能对存在KRAS或NRAS突变的患者有不利影响。
FDA最近更新了帕尼单抗的适应症，以指出帕尼单抗不宜联合奥沙利铂为主的化疗用于治疗伴KRAS或NRAS突变阳性疾病的患者。NCCN结肠/直肠癌专家组认为，应在确诊IV期疾病时确定非外显子2的KRAS突变状态和NRAS突变状态。具有任何已知的KRAS基因突变（外显子2或非外显子2）或NRAS突变的患者不应接受西妥昔单抗或帕尼单抗的治疗。
BRAF V600E突变：虽然某些KRAS/NRAS突变表明缺乏对EGFR抑制剂反应，许多含有野生型KRAS/NRAS的肿瘤对这些疗法仍然没有反应。因此，已有研究阐述了KRAS/NRAS下游的可作为预测对西妥昔单抗或帕尼单抗响应的额外生物标记物的因子。约5%至9%的结直肠癌的特征是BRAF基因（V600E）存在一个特定的突变。对于所有实际用途，BRAF突变限于不具有KRAS外显子2突变的肿瘤。未突变BRAF基因的蛋白质产物的激活发生在EGFR途径活化的KRAS蛋白的下游；突变的BRAF蛋白质产物被认为是组成型活性，从而推定绕过西妥昔单抗或帕尼单抗对EGFR的抑制。
在针对一线治疗中的转移性结直肠癌患者的计划外回顾性亚组分析的有限数据表明，虽然BRAF V600E突变使预后较差，无论采取哪种治疗，罹患具有这种突变特征的疾病的患者可能从西妥昔单抗的一线治疗获得一些益处。PRIME试验的一个计划亚组分析发现，BRAF突变表明预后不良，但并不能预测帕尼单抗加入FOLFOX对转移性结直肠癌的一线治疗的获益。另一方面，随机III期医学研究理事会（MRC）COIN试验结果表明，西妥昔单抗对在一线治疗中使用CapeOx或FOLFOX治疗的具有BRAF突变的肿瘤患者可能没有效果或甚至有不利影响。
在后续的治疗线中，回顾性证据表明，突变的BRAF是转移性疾病的非一线治疗中抗EGFR治疗耐药性的标记物。一项针对化疗难治性疾病患者的773个原发肿瘤样本的回顾性分析表明，与存在野生型BRAF的肿瘤相比（124/326；38.0%；P=0.0012），BRAF突变使西妥昔单抗的缓解率显著降低（2/24；8.3%）。此外，多中心随机对照PICCOLO试验的数据与这个结论一致，其中在非一线治疗中将帕尼单抗加入伊立替康对存在BRAF突变的患者有不利影响。
2015年发表的一篇荟萃分析找到了9个III期试验和1个II期试验，这些试验将西妥昔单抗或帕尼单抗与标准治疗或最佳支持治疗相比较，共包括463例存在BRAF突变的转移性结直肠肿瘤患者（一线治疗、二线治疗或难治）。与对照组相比，加入EGFR抑制剂并没有改善PFS（HR，0.88；95% CI，0.67-1.14，P=0.33）、OS（HR，0.91；95% CI，0.62-1.34，P=0.63）或ORR（RR，1.31；95% CI，0.83-2.08，P=0.25）。相似地，另一篇荟萃分析找到了7个随机对照试验，结果发现西妥昔单抗和帕尼单抗并没有改善BRAF突变患者的PFS（HR，0.86；95% CI，0.61-1.21）或OS（HR，0.97；95% CI，0.67-1.41）。
尽管其作为预测标记物具有不确定性，但是很显然，BRAF突变是一个强大的预后标记物。最近一项针对入组PETACC-3试验的II期和III期结肠癌患者的组织的前瞻性分析表明，BRAF突变可预后存在MSI-L或MSS肿瘤的患者的OS（HR，2.2；95% CI，1.4-3.4；P=0.0003）。此外，CRYSTAL试验的最新分析表明，携带BRAF突变的转移性结直肠肿瘤患者比存在野生型基因的患者预后较差。另外，BRAF突变状态预测AGITG MAX试验的OS，HR为0.49（95% CI，0.33-0.73；P=0.001）。COIN试验中存在BRAF突变的患者的OS为8.8个月，而存在KRAS外显子2突变和野生型KRAS外显子2肿瘤的患者的OS分别为14.4个月和20.1个月。最近的针对包括9885例患者的21项研究系统性回顾和荟萃分析结果，提示BARF突变可能伴有特定的高风险的临床病理特征。特别是，观察到BRAF突变与肿瘤近端位置（OR，5.22；95% CI，3.80-7.17；P<0.001）、T4肿瘤（OR，1.76；95% CI，1.16-2.66；P=0.007）和分化差（OR，3.82；95% CI，2.71-5.36；P<0.001）之间有关联。
总体来说，专家组认为有证据不断表明BRAF V600E突变极不可能对帕尼单抗或西妥昔单抗（单药或联合细胞毒性化疗）有反应。专家组建议在确诊IV期疾病时进行肿瘤组织的BRAF基因分型（原发肿瘤或转移）。可在福尔马林固定、石蜡包埋的组织中进行BRAF V600E突变检测，通常通过PCR扩增和直接DNA序列分析进行。等位基因特异性PCR是用于检测该突变另一个可接受的方法。
六、总结
专家组认为，使用多学科方法诊疗结直肠癌是必要的。专家组赞同治疗临床试验中的患者优先于标准或接受疗法治疗的概念。
建议的可切除结肠癌手术程序是整块切除和充分淋巴结清扫术。切除淋巴结的充分病理评估的重点是评估至少12个淋巴结的目标。专家组建议III期疾病患者接受辅助治疗联合FOLFOX或CapeOx（首选均为1类）、FLOX（1类）、5-FU/LV（2A类）或卡培他滨（2A类）。高风险II期疾病患者接受辅助治疗也是一种选择；专家组建议5-FU/LV联合或不联合奥沙利铂（FOLFOX或FLOX）或卡培他滨联合或不联合奥沙利铂（对于所有治疗方案均为2A类）。可切除T4b肿瘤患者在进行结肠切除术前可以先用新辅助系统疗法治疗。
如果肝或肺转移性疾病患者是手术的人选且如果所有疾病的原始部位适合进行切除（R0）和/或消融，应考虑手术切除。对于同时性或异时性可切除转移性疾病的患者应该采取6个月的围手术期系统治疗。当对化疗的响应可能会将患者从无法切除转化为可切除状态（即转化疗法），应开始进行该疗法。
对已切除疾病患者的推荐治疗后监测方案包括连续CEA测定，定期胸部、腹部和盆腔CT扫描；结肠镜检查评估；以及存活计划来处理治疗的长期副作用，促进疾病预防和健康的生活方式。
对罹患播散性转移性疾病的患者的建议代表着连续治疗，其中治疗线是模糊的，而不是离散的。治疗开始需考虑的原则包括改变存在和不存在疾病进展的患者的治疗的预先规划策略，包括对发生某些毒性反应的患者调整治疗的计划。晚期或转移性疾病建议的初始治疗选项取决于患者是否适合强化治疗。更强化的初始治疗选项包括FOLFOX、FOLFIRI、CapeOx和FOLFOXIRI。加入生物制剂（例如，贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗）是可与其中一些治疗方案联合的选项，这取决于可用的数据。进展性疾病患者的系统治疗选项取决于初始治疗的选择。
（参考文献略）
（摘自Clinical Practice Guidelines in Oncology
（NCCN Guidelines），Colon Cancer，Version 2.2017，
版权归其所有，仅供内部参考）
编译：王小茜
